Gebelik intrahepatik kolestazı, tedavisi ve perinatal etkileri

Amaç

Gebelik intrahepatik kolestazı, gebeliğin ikinci yarısında östrojenin safra asitlerinin atılımını engellemesi sonucu yaygın kaşıntı ile ortaya çıkan bir karaciğer hastalığıdır. Gebeliğin sonlanması ile birlikte sona eren hastalığın tedavisinde çeşitli ilaçlar kullanılmaktadır. Hastalık, yüksek perinatal mortalite oranı, yüksek oranda mekonyum ile boyanma, anormal intrapartum fetal kalp atım hızları ve preterm doğum ile yakın ilişki göstermektedir. Yaygın kaşıntısı olan bir gebe ile karşılaşıldığında, perinatal kötü etkilerinden dolayı, gebelik intrahepatik kolestazı akla getirilmelidir.

Olgular

Bayan E.G., 24 yaşında G:l, P:0, A:0 10 haftalık gebe iken kontrollarına başlandı. 

Sonuç

Özet olarak, perinatal prognoz açısından oldukça önemli olan ve sıklıkla da diğer allerjik, dermatolojik ve gastroenterolojik hastalıklar ile karışabilen gebelik intrahepatik kolestazı bütün pruritisi olan gebelerde akla ilk gelen hastalık olmalı ve tanı konduktan sonra ise fetal akciğer matüritesi tamamlanması ile birlikte gebelik sonlandırılmalıdır.

Anahtar Kelimeler

İntrahepatik kolestaz, perinatal etkiler.

Giriş

İkterus gravidarum, obstetrik kolestaz gibi isimlerle de anılan gebelik intrahepatik kolestazı, östrojene bağlı değişiklikler ile safra asitlerinin atılamaması sonucu oluşan ve fetomaternal komplikasyonların gelişebildiği bir hastalıktır. 1/600-1000 sıklıkla görülebilen bu gebelik komplikasyonun iyi tanınması ve uygun tedavisinin yapılabilmesi hem fetal prognoz, hem de anne adayı için önemlidir.
Etyolojisinde, intrahepatik kolestazisin başlıca etkeni olarak gebelikteki yüksek östrojen konsantrasyonları suçlanmaktadır (1). Safra asitleri karaciğerden tam olarak atılamamakta ve retansiyon sonucu klinik bulgular gelişmektedir. Gebelikteki yüksek östrojen konsantrasyonları ile safra asitlerinin sülfatasyonu bozulmakta ve ekskresyonu olamamaktadır (2). Bazı aile bireylerinde daha sık olması ve daha sonraki gebeliklerde de aynı kişide tekrar görülebilmesi nedeni ile, kesin olmamakla birlikte, otozomal dominant geçişten bahsedilmektedir (3).
Genellikle, gebeliğin ikinci trimesterinde yaygın pruritis ile ortaya çıkmakta, serum safra asitleri ve bilirubin düzeylerinde artış izlenmektedir (4). İkter ile birlikte transaminazlar, alkalen fosfataz dübilmektedir. görülebilmektedir. Günümüze kadar kullanılan ilaçlar tamamen semptomatik tedaviyi sağlayan antihistaminikler, topikal antipruritik ajanlar ile kolestiramin, deqamethazon, adenozil-metyonin ve ursodezoksikoli-kasit (UDÇA) gibi ilaçlar olmuştur (5).
Başlıca fetal komplikasyonlar ise, ölü doğum, neonatal ölüm, intrapartum asfiksi, fetal distres ve erken doğum tehdididir (6). İngiltere'de sebebi açıklanamayan ölü doğumların yarısının gebelik intrahepatik kolestazı sonucu oluştuğu düşünülmektedir (7). Yüksek oranlarda görülmemekle birlikte, geniş bir fetal komplikasyon çeşitliliği göstermesi hastalığın fetal prognoz açısından da önemini göstermektedir.
Klinik bulguları çok ağır seyreden bir vaka nedeniyle, gebelik intrahepatik kolestazın fetal ve maternal açıdan değerlendirilmesini ve tedavisini sunmayı amaçladık. Basit bir kaşıntı ile karşılaşsa bile, bu hastalığın hatırlanması hem effektif tedavi hem de fetal mortalite ve morbiditenin azaltılması açısından önemlidir.

Olgular

Bayan E.G., 24 yaşında G:l, P:0, A:0 10 haftalık gebe iken kontrollarına başlandı. Özgeçmişinde herhangi bir patoloji bulunmayan E.G.'nin ilk yapılan rutin analizleri normal olup, şu şekilde idi; eritrosit 4.090.000/μL (4-5 milyon/μL), hemoglobin 13 gr (13- 16 gr), hematokrit % 40 (% 40-50), lökosit 7800/μL (4-8 bin/pL), trombosit 250.000/pL (200-400 bin/μL), gli- semi 75 mg/dl (70-110 mg/dl), BUN 7 mg/dl (7-25 mg/dl), AST(aspartat aminotrasferaz) 25 U/L(<42 U/L), ALT (alanin aminotransferaz) 24 U/L (<4l U/L), ALP (alkalin fosfataz) 280 U/L (64-306 U/L), GGT (ga- maglutamil transpeptidaz) 24 U/L (7-32 U/L), total bi- lirubin 1.7 mg/dl (0.2-1.2 mg/dl), indirekt bilirubin 0.2 mg/dl (0-0.3 mg/dl), HBsAg (-), HBcAg (-), TORCH IgM (-), IgG (-).
Gebeliğinin 24'üncü haftasında yoğun ve yaygın kaşıntı şikayeti başlayan hastaya yapılan konsültasyonlar sonucunda, allerjik reaksiyon ön tanısı ile, difenhidramin-HCL losyon (Caladryl losyon, Eczacıbaşı) ve astemizol (Hismanal tablet, Eczacıbaşı) tablet verildi. Fakat bir hafta ilaç kullanımına rağmen fayda görme- yen hastada, gebelik intrahepatik kolestazı olabilecği düşüncesi ile yapılan analizlerinde; AST 137 U/L, ALT 228 U/L, ALP 554 U/L, GGT 28/L, total bilirubin 1.7 mg/dl, direkt bilirubin 0.89 mg/dl, HBsAg (-), HBcAg (—) olarak saptandı. Mevcut sonuçlar kolestaz ile uyumlu olduğu için, "gebelik intrahepatik kolestazı" tanısı kondu. İlk tedavi olarak antihistaminik, antiallerjik losyon ve jellere yanıt vermeyen hastada kolestiramin 4 gr/gün (kolestran poşet, İltaş) toz ile K vitamini 5 damla/gün (Konakion damla, Roche) replasmanına başlandı. Doğuma kadar ilaç kullanan hastada gelişen steatore dışında şikayetleri bir hafta içinde tamamen kayboldu. Kanama ve koagülasyon profili normal sınırlarda seyreden hastanın analizlerinin tekrarında ise AST 263 U/L, ALT 406 U/L, ALP 588 U/L, GGT 23 U/L,total bilirubin 1.8 mg/dl, direkt bilirubin 0.91 mg/dl değişmemiş olarak saptandı (Tablo 1). Doğumdan iki hafta sonra yapılan analizlerin tekrarında ise hepsi normal sınırlarda idi. Verilen tedavi doğuma kadar aynı şekilde devam etti ve yeni bir tedavi eklenmedi. Doğuma kadar fetus, FBPS, NST ve umbilikal arter doppler çalışmaları ile takip edildi ve herhangi bir fetal komplikasyon gelişmedi. E.G., gebeliğinin 38'inci haftasında seksiyo sezaryen normal, canlı bir kız bebek doğurdu.

Tartışma

Gebelik İntrahepatik Kolestazı, 1/600-1000 gibi bir oranda oldukça sık görülmesine rağmen birçok obstetrisyen tarafından ilk önce basit bir kaşıntı ya da allerjik, besin zehirlenmesi veya insekt ısırması olarak nitelenmekte ve yetersiz tedavi sonucunda hastanın şikayetleri geçmemesi üzerine yapılan detaylı araştırmada ortaya konabilmektedir. Fakat perinatal mortalite ve morbidite üzerine olan olumsuz etkileri gözönüne alındığında, tanının erken konması, uygun tedavinin planlanması ve perinatal dönemde fetal iyilik halinin yakın takibi büyük önem arz etmektedir (6). Ayırıcı tanıda diğer basit etkenler öncelikle düşünülmekle birlikte, östrojene bağlı olarak gelişen intrahepatik kolestaz tanısı da akla getirilerek basit laboratuvar incelemelerle, doğru tanı konabilecektir (1). Biz de vakamızda ilkönce, hastamızı basit bir allerjik reaksiyon olarak değerlendirdik, fakat, şikayetlerinin geçmemesi üzerine yapılan karaciğer fonksiyon testleri sonucunda intrahepatik kolestaz olduğunu anladık. Uygun tedavi ile şikayetleri geçen ve tedaviden belli bir süre sonra laboratuvar bulguları normale dönen vakamızda, fetus ultrasonografi, NST ve doppler ile yakından takip edildi ve 38'nci haftada seksiyo sezaryen ile doğurtuldu.
Gebelik intrahepatik kolestazı'nın, hastada yarattığı en büyük şikayet yaygın ve inatçı kaşıntı olduğundan, tedavi alternatifleri öncelikle bu şikayetin geçmesi yönünde olmuştur. Oral antihistaminikler ile losyon ve jel formundaki kaşıntı giderici ilaçlar ilk seçenek olarak kullanılmakla birlikte, genellikle yeterli olmamaktadırlar. İkinci bir seçenek olarak, etkinliği bazı otörlerce kabule dilmese de (8,9) kolestiramin kullanımı fayda sağlayabilmektedir. Fakat, zaten hastalığın natürü gereği yağda eriyen vitaminlerin emilimi bozulduğundan ve kolestiramin kullanımı da bunu daha çok artırdığından, mutlaka K vitamini verilmeli ve kanama ve pıhtılaşma profili yakından takip edilmelidir. Bir vakada kolestiramin kullanımı sonrasında gelişen fetal intrakranial kanamaya dikkat çekilerek, K vitamini desteğinin gerekliliği ifade edilmektedir (10). Hirvioja ve ark. ise on hastada dexametazon ile fetoplasental östrojen yapımını baskılayarak obstetrik kolestazı azaltmak için çalışmışlar ve yüksek başarı bildirmişlerdir (11). S-adenozil-metyonin kullanımı ise çeşitli araştırmacılar tarafından araştırılmış, katekol östrojenlerin metilasyonunu artırarak serum bilirubin ve safra asitlerini azalttığı gösterilmiştir (12).Diğer en çok araştırılan madde ise ursodezoksikolik asit olup, safra asitlerinin enterohepatik sirkülasyonunu artırarak semptom ve karaciğer patolojisine faydalı olabileceği ifade edilmiştir (13-15). Bu çalışmalar yeni ve sınırlı sayıdaki hastalarda denendiğinden, rutin kullanımdaki yeri tam olmamıştır. Bizim vakamızda ise öncelikle oral antihistaminikler ile topikal solüsyon ve jeller denenmiş fakat yetersiz kalması üzerine doğuma kadar oral kolestiramin ve K vitamini desteği ile pruritis tamamen geçmiş, hafif steatore dışında koagulasyon profilinde bir değişik- lik izlenmemiştir. Kolestiramin tedavisi ile pruritisin geçmesi üzerine hemen ardından yapılan testlerde ka- raciğer fonksiyon testleri ile serum bilirubin düzeylerinde bir değişiklik izlenmemiştir. Doğumdan sonra yapılan tekrar da ise, bütün testlerin normal sınırlarda olduğu görüldü. Bu sonuçlar bize kolestiramin kulla- nımı ile şikayetler geçse bile intrahepatik patolojinin tam olarak iyileşmesinin oldukça uzun zaman aldığını göstermektedir.
Gebelikteki kolestazın en önemli yan etkisi de, tabii ki, fetal mortalite ve morbidite üzerine olmaktadır. Rioseco ve ark.'nın retrospektif yaptıkları çalışmada perinatal mortalite oranı 110/1000 gibi yüksek bir oranda bildirilmiştir (6). Amniotik sıvının mekoyum ile boyanması % 27, patolojik fetal kalp atım hızı traseleri % 14, preterm doğum % 36, prematürite % 33 ve daha düşük oranlarda ölü doğum ve intrapartum asfiksi % 22 olarak raporlanmıştır (6). Başka araştırmacılar tarafından da bu komplikasyonlar değişik oranlarda bildirilmesine rağmen, ortak kanı hastalığın perinatal etkilerinin oldukça fazla olduğudur. Bu yüzden fetal iyilik halinin takibi çok önemli olup, kullanılabilecek başlıca araçlar NST, doppler, ultrasonografi ve kordosentez gibi invaziv girişimlerdir. Bizim vakamızda fetal monitorizasyonda en çok NST ve FBPS kullanıldı ve bazı durumlarda da doppler ile fetal prognoz değerlendirmeye çalışıldı. Dopplerin bu tür hastalarda kullanımının sınırlı olduğunu belirten çalışmalar (16) olmakla birlikte, tüm incelemeler bir bütün olarak değerlendirilmelidir.

Sonuç

Özet olarak, perinatal prognoz açısından oldukça önemli olan ve sıklıkla da diğer allerjik, dermatolojik ve gastroenterolojik hastalıklar ile karışabilen gebelik intrahepatik kolestazı bütün pruritisi olan gebelerde akla ilk gelen hastalık olmalı ve tanı konduktan sonra ise fetal akciğer matüritesi tamamlanması ile birlikte gebelik sonlandırılmalıdır. Bununla birlikte bu hastaların daha sonraki gebeliklerinde de aynı problem olabileceği doktor ve hasta tarafından unutulmamalıdır.

Kaynaklar

1. Reyes H, Simon FR. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen-related disease. Semin Liver Dis 13 (3); 289-301, 1993.
2. Davies MH et al. The adverse influence of pregnancy upon sulphations: a clue to the pathogenesis of intrahepatic cholesta- sis of pregnancy? J Hepatol 21 (6); 1127-34, 1994.
3. Holzbach RT, Sivak DA, Braun WE: Familial recurrent intrahe- patic cholestasis of pregnancy: A genetic study providing evidence for tarnsmission of a sex-limited, dominant trait. Gastro-enterology 85; 175, 1983.
4. Lunzer M, Barnes P, Byth K, O'Holloran M: Serum bile acid con-centrations during pregnancy and their relationship to obstetric cholestasis. Gastroenterology 91; 825, 1986.
5. Cunningham GF, MacDonald PC, Leveno KJ, Gant NF, Gilstrap LC: Williams Obstetrics. 19th editionAppleton&Lance p. 1151-53, 1993.
6. Rioseco AJ, Ivankovic, MB, Manzur A, Hamed F, Kato SR, Parer JI, Germain AM: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a retros- pective case-control study of perinatal outcome. Am J OBstet GYnecol 170 (3); 890-5, 1994.
7. Scheir P, Chambers J, Rogers A: Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Letter to editor. BMJ 310; 260, 1995.
8. Fisk NM, Storey GNB. Fetal outcome in obstetric cholestasis. Br J Obstet Gynaecol 95; 1137, 1988. 9. Shaw D, Frochlich J, Wittmann BA, Williams M: A prospective study of 18 patients with cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 142; 621, 1982. 10. Sadler LC, Lane M, North R: Severe fetal intracranial haemorrha- ge during treatment with cholestyramine for intrahepatic cho- lestasis of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 102 (2); 169-70, 1995.
11. Hirjiova ML, Tuimala R, Viiori J: Tile treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy by dexamethasone. Br J Obstet Gynaecol 99 (2); 109-11, 1992.
12. Schorr-Lesnick B, Lebovics E, Dworkin B, Rosenthal WS: Liver diseases unique to pregnancy. Am J Gastroenterol 86; 659, 1991
13. Paima J, Reyes H, RibaitaJ, Igiesias J, Gonzalez MC, Hernandez I, Alvarez C, Molina C, Danitz AM: Effects of ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholastasis of pregnancy. Hepatology 15; 1043, 1992.
14. Van de Meeberg PC, van Erpecum KJ, van Berge-Henegoumen GP: Therapy with ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease. Scand J Gastroenterol Suppl. 200, p; 15-20, 1993.
15. Floreani A, Paternoster D, Grella V, Sacco S, Gangemi M, Chi-aramante M: Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 101 (1); 64-5, 1994.
16. Zimmermann P, Koskiner J, Vaalomo P, Ranta T. Doppler umbilical artery velocimetryin pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis. J Perinat Med 19 (5); 351-5, 1991.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1 Gebelik İntrahepatik Kolestazı, Tedavisi ve Perinatal Etkileri